La riboflavina

La riboflavina è una vitamina fotosensibile, questo vuol dire che se viene esposta alla luce inizia una sequenza di reazioni chimiche.

La riboflavina (o vitamina B₂ 7,8-Dimetil-10-(D-ribo-2,3,4,5-tetraidrossipentil)isoallossazina ) venne isolata per la prima volta nel 1927 ad opera di Paul Gyorgy. Successivamente si vide anche che il latte presenta elevate concentrazioni di tale sostanza che, per tale motivo, all’inizio venne denominata lattoflavina.

Il chiarimento della sua struttura chimica e la constatazione della presenza di una molecola di ribitolo fece sì che il nome della vitamina venne cambiato in quello di riboflavina. Nel 1935 avvenne la sintesi di tale composto ad opera di Richard Kuhn.

Struttura della riboflavina               Struttura del flavin-adenin-             Struttura del flavin-

                                                                                 dinucleotide (FAD)                  mononucleotide (FMN)

La riboflavina è un composto eterociclico ottenuto da una molecola di isoallosazina cui è legata una catena formata da ribitolo. È un composto di colore giallo poco solubile in acqua, stabile al calore (la cottura ne determina l’inattivazione di solo il 10-20% del quantitativo totale) e fluorescente qualora sottoposto a luce ultravioletta.

Se colpito dalla luce, si determina una reazione di fotolisi che produce il distacco di un radicale ribitolo e conseguente perdita dell’azione vitaminica.

La riboflavina si trova negli alimenti principalmente come forma fosforilata. Essa, per essere assorbita, viene fosforilata da specifiche fosfatasi che si trovano nell’intestino tenue. Successivamente la vitamina viene assorbita tramite un sistema di trasporto ATP-dipendente saturabile.

La riboflavina viene trasportata nel sangue legata ad alcune proteine plasmatiche, soprattutto albumina ed altre globuline quali IgA, IgG ed IgM. Dal sangue essa raggiunge il fegato ed altri tessuti dove viene successivamente trasformata in flavin-mononucleotide (FMN) e flavin-adenin-dinucleotide (FAD), le due forme coenzimatiche.


Circa il 12% della vitamina assunta con la dieta viene eliminata con le urine sotto forma di riboflavina.
La conversione della riboflavine nelle due forme coenzimatiche avviene attraverso reazioni di fosforilazioni:

FMN si ottiene per fosforilazione di una molecola di riboflavina,
FAD si ottiene per fosforilazione di una molecola di FMN.
Le due forme coenzimatiche sono componenti essenziali degli enzimi flavinici, funzionando da gruppi prostetici. Essi intervengono in varie reazioni di ossidoriduzione del metabolismo dei carboidrati, proteine e lipidi tra cui: decarbossilazione ossidativa del piruvato, ossidazione di acidi grassi ed aminoacidi, trasporto degli elettroni durante la fosforilazione ossidativa.

La riboflavina ed il suo 5'-fosfato sono additivi alimentari censiti dall'Unione Europea e identificati rispettivamente dalle sigle E 101 e E 101a.


Fonti alimentari

La riboflavina, in natura, è abbondantemente presente. Si trova nelle verdure, nel lievito e soprattutto nel latte, nel fegato, nel cuore, nel rene e nell’albume dell’uovo. Nelle verdure il contenuto della vitamina è presente soprattutto nelle parti a crescita attiva e diminuisce allorché la pianta smette di crescere. Anche nel latte la quantità di riboflavina può essere variabile a seconda del tipo di alimentazione degli animali produttori. Nei tessuti dei mammiferi la vitamina è presente nella forma coenzimatica.


Carenza

La riboflavina è coinvolta in moltissime reazioni metaboliche che possono riguardare anche altre vitamine. Ciò significa che uno stato carenziale di riboflavina può portare ad uno stato pluricarenziale di altre vitamine.

In corso di carenza di riboflavina si rilevano tra l’altro: alterazioni mitocondriali, inibizione della conversione della vitamina B6 nelle sue forme coenzimatiche (con conseguente pellagra), aumento della perossidazione lipidica, anemia da carenza di ferro, aumento della sintesi di glutatione e conseguente diminuzione degli aminoacidi coinvolti in questo processo.

A livello macroscopico si rileva arresto della crescita e comparsa di una sindrome simile alla pellagra caratterizzata da lesioni delle mucose e dell’epitelio dell’occhio (vascolarizzazione bilaterale della cornea, congiuntivite ed opacità), dell’apparato gastrointestinale e delle zone di passaggio tra cute e mucose (caratteristica è la stomatite angolare).

Si ha dolore e/o bruciore alle labbra, alla lingua od alla bocca e difficoltà a deglutire e masticare,pallore, formazione di screpolature e ragadi dolorose, dermatite seborroica. Si può anche avere lacrimazione, bruciore e prurito oculari e diminuzione dell’acutezza visiva.

Livelli di assunzione e tossicità

La riboflavina è importante nel metabolismo energetico per cui il fabbisogno giornaliero viene calcolato in base alle calorie che vengono introdotte. Attualmente si consiglia un introito giornaliero di 0,6 mg/1000 Kcal. Una piccola quantità di riboflavina viene fornita dalla flora intestinale.

Poiché il sistema di assorbimento della riboflavina è saturabile (sembra che non superi i 25 mg) e visto che pare esistere un limite massimo di accumulo di tale vitamina nell’organismo, non ne sono noti effetti tossici da assunzione anche per lunghi periodi.

Fonte: Wikipedia, l'enciclopedia libera http://it.wikipedia.org/wiki/Vitamina_B2

Caratteristiche tecniche

pm 376,37

CAS 83-88-5

Sinonimi: lactoflavina; vitamina B₂; vitamina G; 7,8-dimetil-10-ribitilisoallossazina; 3,10-diidro-7,8-dimetil-10-(D-ribo-2,3,4,5-tetraidrossipentil)benzopteridin-2,4-dione

DCI riboflavine

INN riboflavin

Brevetti: U.S., 2.480.517, 1949; U.S., 2.807.611, 1957; U.S., 2.797.215, 1957; U.S., 2.876.169, 1959

Farmacopee: BP, DAB, FUI, PH. EUR., PH. FR., PH. GIAPP., USP

Proprietà chimico-fisiche ­ Polvere cristallina di colore da giallo a giallo-arancione, con debole odore caratteristico e sapore amaro. Praticamente insolubile in acqua (1:3000-15.000, a seconda della struttura cristallina) e in alcool (1:20.000 circa); insolubile in etere, in cloroformio, in acetone e in benzene; poco solubile in soluzione fisiologica, in cicloesanolo, in amileacetato, in alcool benzilico e in fenolo; molto solubile in alcali diluiti (dec.).
p.f. = 278-282 °C (dec.)
Il pH della soluzione acquosa satura della sostanza è circa 7.
pK_a = 1,9; 10,2
[a] compreso tra +56,5° e +59,5° (c=0,5 in HCl)

Identificazione ­ 1) La sostanza, in soluzione acquosa acida, assorbe nell'UV alla lunghezza d'onda di 267 nm e, in soluzione acquosa alcalina, a 270 e 356 nm. 2) Lo spettro IR, registrato in KBr, mostra assorbimenti identici a quelli di uno standard di riferimento (1544, 1575, 1641, 1715, 1235, 1070 cm^­1). 3) Sciogliendo 1 mg di sostanza in 100 ml di acqua si ottiene una soluzione che appare di colore giallo-verdastro per trasparenza; la soluzione mostra un'intensa fluorescenza dello stesso colore che scompare per aggiunta di acidi minerali, di alcali e di sostanze riducenti come la ditionite sodica.

Saggi di purezza ­ 1) Ceneri solforiche:  0,1%. 2) Perdita all'essiccamento:  1,5%. 3) Lumiflavina. a) Si prepara una soluzione estemporanea in cloroformio esente da alcool come segue: si agitano con cura 20 ml di cloroformio con 20 ml di acqua per tre minuti, si separa lo strato cloroformico e si lava due volte con porzioni di acqua da 20 ml ciascuna. Si filtra il cloroformio attraverso un filtro di carta asciutto, si agita per cinque minuti con 5 g di sodio solfato anidro polverizzato, si lascia riposare la miscela per due minuti e si decanta o si filtra il cloroformio. Si agitano 25 mg di sostanza con 10 ml del cloroformio esente da alcool per 5 minuti e si filtra. L'assorbanza del filtrato così ottenuto, determinata in cella di 1 cm a 440 nm, non deve essere superiore a 0,025. b) Si agitano 25 mg di sostanza con 10 ml di cloroformio per 5 minuti e si filtra. Il filtrato non deve essere più intensamente colorato della soluzione di confronto GB₆ (vedi FUI). 4) Acidità o alcalinità: si sciolgono 500 mg di sostanza in 25 ml di acqua e si fa bollire per 2 minuti. Dopo aver raffreddato e filtrato si aggiungono 0,4 ml di sodio idrossido in presenza di fenolftaleina: si ottiene una soluzione arancione che vira al giallo per aggiunta di 0,5 ml di acido cloridrico 0,01 N. Aggiungendo 0,15 ml di rosso di metile il colore vira all'arancione. 5) Assorbanza: al riparo dalla luce, si trasferiscono 65 mg di sostanza in una beuta graduata da 500 ml con 5 ml di acqua. Si aggiungono 5 ml di sodio idrossido in soluzione diluita e, dopo che la sostanza si è completamente sciolta, 100 ml di acqua e 2,5 ml di acido acetico glaciale. Si porta a volume con acqua. Si trasferiscono 20 ml della soluzione ottenuta in una beuta graduata di vetro scuro da 200 ml, si aggiungono 3,5 ml di una soluzione di sodio acetato all'1,4% e si porta a volume con acqua. La soluzione presenta massimi di assorbimento a 223, 267, 373 e 444 nm. Il rapporto tra l'assorbanza a 373 e quella a 267 nm deve essere compreso tra 0,31 e 0,33 mentre quello tra l'assorbanza a 444 e quella a 267 nm deve essere compreso tra 0,36 e 0,39.

Determinazione quantitativa ­ Si prepara una soluzione come descritto nel Saggio di purezza 5 e si misura l'assorbanza alla lunghezza d'onda di 444 nm, in confronto ad uno standard di riferimento.

Stabilità e conservazione ­ In forma anidra la riboflavina non è molto sensibile alla luce, ma in soluzione, specialmente se alcalina, si deteriora abbastanza rapidamente. Quando la sostanza è in soluzione alcalina l'esposizione ai raggi UV provoca la formazione di lumiflavina, mentre quando la riboflavina è in soluzione acida o neutra, si forma lumicromo, sostanza fluorescente blu, insieme a una certa quantità di lumiflavina. Al buio la riboflavina risulta stabile agli acidi minerali. La riboflavina deve essere conservata in recipienti ben chiusi, al riparo dalla luce.

Proprietà farmacologiche ­ La riboflavina, una vitamina del complesso B, non ha azioni farmacologiche specifiche, bensì funzioni fisiologiche. La riboflavina non agisce come tale ma sotto forma di due coenzimi: flavina adenina dinucleotide (FAD) e flavina mononucleotide (FMN). La conversione da riboflavina nei due coenzimi avviene attraverso due reazioni enzimatiche: riboflavina + ATP  FMN + ADP e FMN + ATP  FAD + PP (pirofosfato). L'FMN e il FAD giocano un ruolo fondamentale come coenzimi nel trasporto degli elettroni nella catena respiratoria e formano un legame tra il sistema dei nucleotidi piridinici e quello del citocromo. Essi sono importanti coenzimi di un'ampia varietà di flavoproteine respiratorie, alcune delle quali richiedono metalli, come la xantina ossidasi che converte le ipoxantine in acido urico, le aminoacido ossidasi, responsabili della trasformazione degli aminoacidi in ammoniaca e chetoacidi, e la succinico deidrogenasi. Gli ormoni tiroidei, le corticotropine e l'aldosterone incrementano la formazione di FMN e FAD mentre le fenotiazine e gli antidepressivi triciclici hanno effetto contrario. L'acido borico aumenta l'escrezione di riboflavina. La carenza di riboflavina da sola è rara in quanto essa è quasi sempre associata ad altre carenze vitaminiche. I sintomi che accompagnano un tale stato sono una stomatite angolare, glossite, cheilosi, dermatite seborroica del volto, dermatite del tronco e delle estremità, anemia di tipo normocromico e normocitico associata a reticolocitopenia, neuropatia, vascolarizzazione della cornea e cataratta. L'anemia può essere dovuta, almeno in parte, a disturbi nel metabolismo dell'acido folico. Alcune caratteristiche della carenza di riboflavina quali la glossite e le dermatiti sono comuni ad altri stati carenziali e perciò di difficile riconoscimento clinico. I test biochimici per la valutazione dei livelli di riboflavina si basano sull'escrezione urinaria, che non deve essere inferiore ai 50 µg al giorno, e sul dosaggio enzimatico dell'attività della glutatione reduttasi che si correla bene coi livelli della vitamina nell'organismo. Il fabbisogno di riboflavina è correlato all'assunzione di carboidrati e aumenta durante la gravidanza, l'allattamento e in concomitanza dell'impiego di contraccettivi orali. Esso viene inoltre incrementato dalla somministrazione di farmaci quali le fenotiazine. Il National Research Council raccomanda l'assunzione di 0,6 mg di riboflavina ogni 1000 kcal, che equivale a 1,6 mg al giorno per un adulto giovane maschio e a 1,2 mg al giorno per le giovani donne. Negli anziani, l'apporto giornaliero raccomandato è di 1,2 mg al giorno anche quando l'assunzione calorica scenda al di sotto delle 2000 kcal.

Farmacocinetica ­ La riboflavina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale attraverso un sistema di trasporto specifico che coinvolge la fosforilazione della vitamina a FMN. La riboflavina si lega per il 60% alle proteine plasmatiche e, benché ampiamente distribuita in tutti i tessuti, viene immagazzinata dall'organismo solo in minima parte. La quantità che eccede il fabbisogno viene escreta nelle urine. La riboflavina assorbita viene convertita a FMN e FAD dalla mucosa intestinale e dal fegato, per mezzo di una flavochinasi sensibile all'ormone della tiroide, e in tale forma viene accumulata in piccole quantità da fegato, rene, milza e muscolo cardiaco. La riboflavina escreta nelle feci deriva dalla biosintesi ad opera dei microorganismi della flora batterica intestinale; la vitamina non sarebbe praticamente riassorbita. La clearance renale della vitamina implica tanto la secrezione tubulare quanto la filtrazione glomerulare e supera la clearance endogena della creatinina anche di tre volte. La somministrazione di probenecid diminuisce la clearance renale della riboflavina ma non altera il suo legame con le proteine plasmatiche. Anche in caso di insufficienza epatica (epatite o cirrosi epatica) si ha diminuzione dell'assorbimento della vitamina. Il contenuto in riboflavina del sangue materno è pari a circa 300 µg/l.

Tossicità ­ Il valore della DL₅₀ nel topo e nel ratto per via intraperitoneale è, rispettivamente, di 340 e 560 mg/kg.

Indicazioni terapeutiche ­ La riboflavina viene utilizzata nel trattamento e nella prevenzione dell'ariboflavinosi sia come malattia carenziale isolata che associata a carenze vitaminiche nutrizionali multiple.

Posologia e vie di somministrazione ­ Viene solitamente somministrata, come tale o come tetrabutirrato, per via orale, ma è anche possibile la via intramuscolare o endovenosa. Le dosi sono variabili da 2 a 10 mg al giorno a seconda della gravità della carenza.

Effetti collaterali ­ Non sono stati evidenziati particolari effetti collaterali associati alla somministrazione di vitamina. In grandi quantità la riboflavina può colorare di giallo le urine con possibilità di interferire con alcuni test di laboratorio.

Interazioni ­ La riboflavina riduce l'attività antibatterica delle soluzioni di streptomicina, eritromicina, tirotricina, carbomicina e tetracicline (in quest'ultimo caso si verifica una reazione di ossidazione fotochimica). Non si ha inattivazione con cloramfenicolo, penicillina e neomicina.

Letteratura ­ D.B. McCormick, Riboflavin, R.S. Rivlin, ed., Plenum Press, New York, pag. 153, 1975; R.S. Rivlin, Nutrition Reviews 37, 241, 1979; T. Dony, M.J. Devleeschouwer, J. Pharm. Belg. 31 (5), 479, 1976; A.M. Prentice, C.J. Bates, Br. J. Nutr. 45, 37, 1981; W.J. Jusko et al., J. Pharmac. Sci. 59, 473, 1970; A. Lopez-Anaya, M. Mayersohn, J. Chromatog. 423, 105, 1987; W.J. Jusko, G. Levy, Riboflavin, R.S. Rivlin, ed., Plenum Press, New York, pag. 99, 1975.